中國(guó)工程院食品安全院士團(tuán)隊(duì)

科研成果轉(zhuǎn)化平臺(tái)

噬菌體的正式發(fā)現(xiàn)可以追溯到 1915 年，當(dāng)時(shí) Frederick Twort 和 Felix d'Herelle 獨(dú)立表征了其引起“可傳播細(xì)菌裂解”的能力，其命名為“噬菌體”，并于 1919 年在巴黎開(kāi)始了第一種噬菌體療法。在一些成功案例之后，噬菌體療法對(duì)醫(yī)生來(lái)說(shuō)是轟動(dòng)一時(shí)的，并傳播到世界各地。然而，自 20 世紀(jì)中葉青霉素的商業(yè)可用性以來(lái)，它被廣泛放棄，只留在波蘭和前蘇聯(lián)。相比之下，抗生素憑借其標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)、給藥的特性和廣譜抗菌能力迅速占領(lǐng)了市場(chǎng)。

然而，抗生素的廣泛使用導(dǎo)致抗菌素耐藥性 （AMR） 的出現(xiàn)和傳播越來(lái)越多。更糟糕的是，當(dāng)以前的抗生素失效時(shí)，新抗生素的發(fā)現(xiàn)率下降。抗生素危機(jī)導(dǎo)致了噬菌體療法的復(fù)興，它曾經(jīng)被抗生素完全取代。據(jù)報(bào)道，關(guān)于噬菌體療法在動(dòng)物和人類中的安全性和有效性的研究越來(lái)越多。除了 80 多年來(lái)一直是前蘇聯(lián)部分地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的噬菌體療法外，還有數(shù)十種治療性噬菌體管道正在進(jìn)入 1-3 期試驗(yàn)，并在西方獲得研究性新藥 （IND） 批準(zhǔn)。然而，在許多經(jīng)歷噬菌體療法復(fù)興的國(guó)家/地區(qū)，相應(yīng)的法規(guī)和指南仍有很大的改進(jìn)空間，這可能會(huì)極大地促進(jìn)這一過(guò)程。

波蘭、格魯吉亞和俄羅斯的法規(guī)

盡管自 AMR 危機(jī)出現(xiàn)以來(lái)，許多國(guó)家直到最近才重新發(fā)現(xiàn)他們對(duì)噬菌體療法的需要，但它在東歐一直被廣泛使用。特別是噬菌體療法自最初發(fā)現(xiàn)以來(lái)一直是格魯吉亞、波蘭和俄羅斯醫(yī)療保健實(shí)踐的一部分。在波蘭，噬菌體療法的同情使用（使用未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物使患者受益）共同受《赫爾辛基宣言》和《醫(yī)藥產(chǎn)品同情使用指南》以及波蘭立法的約束。但指令 2001/20/EC 于 2022年被廢除，取而代之的是歐洲藥品管理局。根據(jù)上述規(guī)定，波蘭的噬菌體療法現(xiàn)在受到系統(tǒng)控制，但僅適用于 PTU 中的患者。

相比之下，格魯吉亞和俄羅斯的噬菌體療法處于完全不同的情況。在格魯吉亞，預(yù)制噬菌體和個(gè)性化噬菌體藥物被視為藥物。預(yù)先制備的噬菌體藥物正在立法中進(jìn)行市場(chǎng)授權(quán)，而個(gè)性化噬菌體藥物則允許在格魯吉亞衛(wèi)生部通過(guò)藥物制備獲得特別許可的藥房生產(chǎn)。此外，來(lái)自俄羅斯和格魯吉亞的商業(yè)噬菌體產(chǎn)品不被西藥監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可，因此此類產(chǎn)品的出口很困難。

英國(guó)、法國(guó)的法規(guī)

與噬菌體療法在東歐的長(zhǎng)期使用相比，其在英國(guó)、法國(guó)和比利時(shí)等西歐的應(yīng)用相對(duì)分散，但最近的消息表明其在這些國(guó)家的法規(guī)取得了重大進(jìn)展。

雖然英國(guó)沒(méi)有獲得許可的噬菌體療法，但藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局對(duì)噬菌體療法的不同方面進(jìn)行了監(jiān)管，將天然噬菌體歸類為生物醫(yī)學(xué)，并監(jiān)督噬菌體療法的使用。根據(jù)該法規(guī)，國(guó)產(chǎn)噬菌體必須遵要 GMP。經(jīng)過(guò)更多研究，許多提案現(xiàn)在主張為噬菌體研究和由國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)局協(xié)調(diào)的許可提供更多公共資金。除了作為其成員國(guó)遵循歐盟指南外，法國(guó)還通過(guò)國(guó)家藥品和保健品安全局 （ANSM） 監(jiān)管噬菌體療法。

美國(guó)的法規(guī)

在美國(guó)，F(xiàn)DA 生物制品評(píng)估和研究中心的疫苗研究和審查辦公室將噬菌體療法歸類為生物制品并對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)監(jiān)管，其生產(chǎn)必須遵循 GMP、臨床前研究和臨床試驗(yàn)等標(biāo)準(zhǔn)。雖然目前還沒(méi)有 FDA 批準(zhǔn)的噬菌體療法，但美國(guó)擁有最多的噬菌體相關(guān) IST，其中一些處于 3 期臨床試驗(yàn)中。第一個(gè)評(píng)估轉(zhuǎn)基因噬菌體的臨床試驗(yàn)也在美國(guó)獲得批準(zhǔn) （NCT05488340）。在個(gè)性化噬菌體療法方面，F(xiàn)DA 取得了革命性的進(jìn)步，批準(zhǔn)了 Adaptive Phage Therapeutics 的噬菌體庫(kù)療法的 IND，該療法是世界上唯一獲得 IND 批準(zhǔn)的噬菌體庫(kù)療法

中國(guó)的法規(guī)

早在 1958 年，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院就使用噬菌體療法成功治療了一名銅綠假單胞菌燒傷感染患者。然而，倫理批準(zhǔn)制度尚未建立。直到 2019 年，上海噬菌體研究所才在倫理審批框架下在上海公共衛(wèi)生臨床中心和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院進(jìn)行了首次個(gè)體化噬菌體治療的 IIT。

首先，具有固定成分的噬菌體產(chǎn)品應(yīng)作為創(chuàng)新生物產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)管。他們的 IND 需要提交給國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 （NMPA） 下屬的藥品審評(píng)中心 （CDE），然后接受中國(guó)藥品質(zhì)量管理規(guī)范和藥品注冊(cè)管理辦法的 IST 監(jiān)管。其次，個(gè)性化噬菌體療法需要通過(guò)臨床研究管理辦法下的 IIT ?；诔晒Φ慕Y(jié)果，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究人員可以向省衛(wèi)健委申請(qǐng)限制性醫(yī)療技術(shù)，經(jīng)批準(zhǔn)后，可以在某些機(jī)構(gòu)進(jìn)行個(gè)性化噬菌體治療。盡管尚未制定與噬菌體相關(guān)的立法，但立法者越來(lái)越意識(shí)到這一快速發(fā)展的領(lǐng)域。

文章總結(jié)

在制定噬菌體療法新法規(guī)的過(guò)程中，中國(guó)似乎落后了，因?yàn)楸M管政府強(qiáng)調(diào)在某些地區(qū)層面支持噬菌體療法，但尚未出現(xiàn)重大轉(zhuǎn)折點(diǎn)。為了進(jìn)一步推廣噬菌體療法，政府和研究人員應(yīng)借鑒其他治療方法的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)。一般來(lái)說(shuō)，與噬菌體生物學(xué)特性相關(guān)的問(wèn)題可以通過(guò)學(xué)習(xí)具有相似特性的治療法規(guī)來(lái)解決，例如病毒載體疫苗、溶瘤病毒和中和抗體。此外，固定成分噬菌體混合物中的法規(guī)可以參考其他類似受 IST 影響的處理。例如，用于靜脈輸注的新抗原靶向 T 細(xì)胞懸液等細(xì)胞免疫療法使用與噬菌體雞尾酒類似的程序，首先從 CDE 獲得 IND，并在 NMPA 批準(zhǔn)后進(jìn)行 IST。此外，省衛(wèi)健委或國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的許多個(gè)性化療法，包括細(xì)胞療法和糞便微生物群移植，都允許個(gè)性化噬菌體療法。這些經(jīng)驗(yàn)是改進(jìn)中國(guó)噬菌體治療法規(guī)的模式。

參考文獻(xiàn)：Front. Microbiol., 06 October 2023 Sec. Phage BiologyVolume 14 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.1250848.

來(lái)源：微生物安全與健康網(wǎng)，作者~高翔。