中國工程院食品安全院士團隊

科研成果轉化平臺

噬菌體的正式發(fā)現可以追溯到 1915 年，當時 Frederick Twort 和 Felix d'Herelle 獨立表征了其引起“可傳播細菌裂解”的能力，其命名為“噬菌體”，并于 1919 年在巴黎開始了第一種噬菌體療法。在一些成功案例之后，噬菌體療法對醫(yī)生來說是轟動一時的，并傳播到世界各地。然而，自 20 世紀中葉青霉素的商業(yè)可用性以來，它被廣泛放棄，只留在波蘭和前蘇聯。相比之下，抗生素憑借其標準化生產、給藥的特性和廣譜抗菌能力迅速占領了市場。

然而，抗生素的廣泛使用導致抗菌素耐藥性 （AMR） 的出現和傳播越來越多。更糟糕的是，當以前的抗生素失效時，新抗生素的發(fā)現率下降?？股匚C導致了噬菌體療法的復興，它曾經被抗生素完全取代。據報道，關于噬菌體療法在動物和人類中的安全性和有效性的研究越來越多。除了 80 多年來一直是前蘇聯部分地區(qū)標準護理的噬菌體療法外，還有數十種治療性噬菌體管道正在進入 1-3 期試驗，并在西方獲得研究性新藥 （IND） 批準。然而，在許多經歷噬菌體療法復興的國家/地區(qū)，相應的法規(guī)和指南仍有很大的改進空間，這可能會極大地促進這一過程。

波蘭、格魯吉亞和俄羅斯的法規(guī)

盡管自 AMR 危機出現以來，許多國家直到最近才重新發(fā)現他們對噬菌體療法的需要，但它在東歐一直被廣泛使用。特別是噬菌體療法自最初發(fā)現以來一直是格魯吉亞、波蘭和俄羅斯醫(yī)療保健實踐的一部分。在波蘭，噬菌體療法的同情使用（使用未經批準的藥物使患者受益）共同受《赫爾辛基宣言》和《醫(yī)藥產品同情使用指南》以及波蘭立法的約束。但指令 2001/20/EC 于 2022年被廢除，取而代之的是歐洲藥品管理局。根據上述規(guī)定，波蘭的噬菌體療法現在受到系統(tǒng)控制，但僅適用于 PTU 中的患者。

相比之下，格魯吉亞和俄羅斯的噬菌體療法處于完全不同的情況。在格魯吉亞，預制噬菌體和個性化噬菌體藥物被視為藥物。預先制備的噬菌體藥物正在立法中進行市場授權，而個性化噬菌體藥物則允許在格魯吉亞衛(wèi)生部通過藥物制備獲得特別許可的藥房生產。此外，來自俄羅斯和格魯吉亞的商業(yè)噬菌體產品不被西藥監(jiān)管機構認可，因此此類產品的出口很困難。

英國、法國的法規(guī)

與噬菌體療法在東歐的長期使用相比，其在英國、法國和比利時等西歐的應用相對分散，但最近的消息表明其在這些國家的法規(guī)取得了重大進展。

雖然英國沒有獲得許可的噬菌體療法，但藥品和保健產品監(jiān)管局對噬菌體療法的不同方面進行了監(jiān)管，將天然噬菌體歸類為生物醫(yī)學，并監(jiān)督噬菌體療法的使用。根據該法規(guī)，國產噬菌體必須遵要 GMP。經過更多研究，許多提案現在主張為噬菌體研究和由國家衛(wèi)生服務局協調的許可提供更多公共資金。除了作為其成員國遵循歐盟指南外，法國還通過國家藥品和保健品安全局 （ANSM） 監(jiān)管噬菌體療法。

美國的法規(guī)

在美國，FDA 生物制品評估和研究中心的疫苗研究和審查辦公室將噬菌體療法歸類為生物制品并對其進行相應監(jiān)管，其生產必須遵循 GMP、臨床前研究和臨床試驗等標準。雖然目前還沒有 FDA 批準的噬菌體療法，但美國擁有最多的噬菌體相關 IST，其中一些處于 3 期臨床試驗中。第一個評估轉基因噬菌體的臨床試驗也在美國獲得批準 （NCT05488340）。在個性化噬菌體療法方面，FDA 取得了革命性的進步，批準了 Adaptive Phage Therapeutics 的噬菌體庫療法的 IND，該療法是世界上唯一獲得 IND 批準的噬菌體庫療法

中國的法規(guī)

早在 1958 年，上海交通大學醫(yī)學院就使用噬菌體療法成功治療了一名銅綠假單胞菌燒傷感染患者。然而，倫理批準制度尚未建立。直到 2019 年，上海噬菌體研究所才在倫理審批框架下在上海公共衛(wèi)生臨床中心和復旦大學附屬中山醫(yī)院進行了首次個體化噬菌體治療的 IIT。

首先，具有固定成分的噬菌體產品應作為創(chuàng)新生物產品進行監(jiān)管。他們的 IND 需要提交給國家藥品監(jiān)督管理局 （NMPA） 下屬的藥品審評中心 （CDE），然后接受中國藥品質量管理規(guī)范和藥品注冊管理辦法的 IST 監(jiān)管。其次，個性化噬菌體療法需要通過臨床研究管理辦法下的 IIT 。基于成功的結果，醫(yī)療機構的研究人員可以向省衛(wèi)健委申請限制性醫(yī)療技術，經批準后，可以在某些機構進行個性化噬菌體治療。盡管尚未制定與噬菌體相關的立法，但立法者越來越意識到這一快速發(fā)展的領域。

文章總結

在制定噬菌體療法新法規(guī)的過程中，中國似乎落后了，因為盡管政府強調在某些地區(qū)層面支持噬菌體療法，但尚未出現重大轉折點。為了進一步推廣噬菌體療法，政府和研究人員應借鑒其他治療方法的監(jiān)管經驗。一般來說，與噬菌體生物學特性相關的問題可以通過學習具有相似特性的治療法規(guī)來解決，例如病毒載體疫苗、溶瘤病毒和中和抗體。此外，固定成分噬菌體混合物中的法規(guī)可以參考其他類似受 IST 影響的處理。例如，用于靜脈輸注的新抗原靶向 T 細胞懸液等細胞免疫療法使用與噬菌體雞尾酒類似的程序，首先從 CDE 獲得 IND，并在 NMPA 批準后進行 IST。此外，省衛(wèi)健委或國家藥品監(jiān)督管理局批準的許多個性化療法，包括細胞療法和糞便微生物群移植，都允許個性化噬菌體療法。這些經驗是改進中國噬菌體治療法規(guī)的模式。

參考文獻：Front. Microbiol., 06 October 2023 Sec. Phage BiologyVolume 14 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.1250848.

來源：微生物安全與健康網，作者~高翔。